肥(fei)胖和超重(zhong)已(yi)經是全(quan)社會健康的(de)主要挑戰之一，其可造成(cheng)(cheng)包括(kuo)糖尿病(bing)和心(xin)血管疾病(bing)在內的(de)嚴重(zhong)癥狀，并已(yi)成(cheng)(cheng)為第二大可預防死亡。肥(fei)胖形成(cheng)(cheng)的(de)直接(jie)原因是白(bai)色脂肪(fang)組織（WAT）的(de)擴(kuo)張，而WAT擴(kuo)張則又是由脂肪(fang)細胞的(de)形成(cheng)(cheng)和生(sheng)長所導(dao)致(zhi)的(de)。在體(ti)內，脂肪(fang)細胞可通(tong)過以(yi)甘油三酯（TG）的(de)形式儲存脂質來發(fa)揮作(zuo)用。
以聚(ju)酰胺(an)(an)(an)-胺(an)(an)(an)（PAMAM）樹(shu)枝狀聚(ju)合(he)物(wu)為代表的(de)(de)(de)陽(yang)離(li)子納米(mi)材(cai)料在通過(guo)中(zhong)(zhong)和(he)帶(dai)負(fu)電荷的(de)(de)(de)病原體治療各(ge)種(zhong)炎癥性疾病和(he)癌癥方面顯示出了(le)巨大(da)的(de)(de)(de)潛力，然而這(zhe)類(lei)材(cai)料從未(wei)應(ying)用于(yu)肥胖癥。在肥胖的(de)(de)(de)發展過(guo)程中(zhong)(zhong)，WAT的(de)(de)(de)擴張伴(ban)隨著細胞外基質（ECM）的(de)(de)(de)增加，其中(zhong)(zhong)含有糖胺(an)(an)(an)聚(ju)糖，這(zhe)是已知的(de)(de)(de)負(fu)電荷最強的(de)(de)(de)生物(wu)大(da)分子。脂肪組(zu)(zu)織(zhi)中(zhong)(zhong)ECM的(de)(de)(de)陰離(li)子特(te)性表明，陽(yang)離(li)子納米(mi)材(cai)料有望在該類(lei)組(zu)(zu)織(zhi)中(zhong)(zhong)實現良好(hao)的(de)(de)(de)富集行為。
在(zai)(zai)這些PAMAM中，P-G3是(shi)第三(san)代PAMAM樹枝狀聚合(he)物(wu)，具有32?個表面胺基。利用P-G3，哥倫比亞大學強力(li)教授和(he)梁錦榮教授等人開發了(le)一種基于(yu)(yu)聚陽離子的(de)納(na)(na)(na)米(mi)藥物(wu)。該(gai)納(na)(na)(na)米(mi)藥物(wu)在(zai)(zai)進行腹膜內遞送時，由(you)于(yu)(yu)其高電荷密度，可(ke)選擇性地靶(ba)向內臟(zang)(zang)脂(zhi)肪。此外(wai)，P-G3治療肥(fei)胖小鼠可(ke)抑制內臟(zang)(zang)肥(fei)胖，增加能量消耗，防止肥(fei)胖，并減輕相關(guan)代謝功能障礙。體外(wai)脂(zhi)肪生(sheng)成模型(xing)和(he)單細(xi)(xi)胞(bao)RNA測序顯示，P-G3至少通過協同調節營(ying)養感應信號通路，將脂(zhi)肪細(xi)(xi)胞(bao)脂(zhi)質合(he)成和(he)儲存與脂(zhi)肪細(xi)(xi)胞(bao)發育分離，以產生(sheng)具有正常功能但缺(que)乏肥(fei)大生(sheng)長的(de)脂(zhi)肪細(xi)(xi)胞(bao)。該(gai)研究著(zhu)眼于(yu)(yu)內臟(zang)(zang)肥(fei)胖，開發了(le)基于(yu)(yu)陽離子納(na)(na)(na)米(mi)材(cai)料的(de)靶(ba)向治療策略，并闡釋了(le)這類材(cai)料在(zai)(zai)治療代謝性疾(ji)病的(de)應用潛力(li)。相關(guan)工作以“Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine”為(wei)題(ti)發表在(zai)(zai)Nature Nanotechnology。
一、P-G3可選擇性分布于內臟脂(zhi)肪
研(yan)究首先發(fa)現，P-G3能(neng)利用脂(zhi)肪(fang)(fang)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)高度陰(yin)離子(zi)ECM與脂(zhi)肪(fang)(fang)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)進行結(jie)合。內臟附(fu)睪(gao)白色脂(zhi)肪(fang)(fang)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)（eWAT）和皮下腹股溝白色脂(zhi)肪(fang)(fang)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)分離的(de)ECM均顯示出了對Cy5熒(ying)光標(biao)記的(de)P-G3的(de)強烈(lie)吸收。此外，P-G3與完整器官的(de)體外孵育顯示，iWAT和eWAT中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)熒(ying)光信號比非脂(zhi)肪(fang)(fang)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)強得(de)多。這些數據(ju)表明P-G3在WAT中(zhong)(zhong)(zhong)具有優先生物分布(bu)性（圖1）。
二、P-G3抑制肥胖
間接量熱分(fen)析表(biao)明(ming)，在(zai)不(bu)(bu)影(ying)(ying)響(xiang)運動活動、呼吸交換率和食物(wu)攝入(ru)的條件下(xia)，P-G3治(zhi)療增加(jia)了(le)產(chan)熱量和氧氣消耗。此(ci)外，肥(fei)胖(pang)相(xiang)關的代謝功能障礙，特別是(shi)葡萄糖(tang)不(bu)(bu)耐受和胰島素抵抗(kang)也(ye)得(de)(de)到了(le)緩解(jie)。細胞實(shi)驗則發(fa)(fa)現(xian)，P-G3雖然可(ke)以(yi)加(jia)速(su)脂(zhi)(zhi)肪(fang)細胞發(fa)(fa)育，但也(ye)會(hui)抑(yi)制(zhi)細胞肥(fei)大(da)生長。值得(de)(de)注意(yi)的是(shi)， P-G3治(zhi)療主要(yao)抑(yi)制(zhi)脂(zhi)(zhi)質合(he)成(cheng)基(ji)因，而不(bu)(bu)影(ying)(ying)響(xiang)eWAT中的泛脂(zhi)(zhi)肪(fang)細胞標(biao)記(ji)物(wu)，這意(yi)味著脂(zhi)(zhi)肪(fang)細胞基(ji)因的下(xia)調(diao)是(shi)慢性治(zhi)療中減(jian)輕脂(zhi)(zhi)質儲存(cun)的次要(yao)因素。而機制(zhi)研究(jiu)則顯(xian)示，P-G3通過協(xie)同機制(zhi)發(fa)(fa)揮作用，可(ke)能涉及抑(yi)制(zhi)的NAD和mTOR信號傳導，從而將脂(zhi)(zhi)肪(fang)生成(cheng)與脂(zhi)(zhi)肪(fang)形成(cheng)過程進行分(fen)離（圖2）。
三、P-G3納米顆粒提高內(nei)臟脂肪靶(ba)向性(xing)
為了進(jin)一步(bu)改善P-G3的(de)(de)(de)內(nei)臟(zang)(zang)脂(zhi)(zhi)肪(fang)(fang)分布(bu)并降低(di)(di)在(zai)(zai)(zai)其(qi)他組織中(zhong)的(de)(de)(de)脫靶風險，作者將五個膽(dan)固醇分子(zi)的(de)(de)(de)親(qin)脂(zhi)(zhi)性鏈共價(jia)連接到(dao)P-G3上。所(suo)得(de)的(de)(de)(de)P-G3-Chol（5）可(ke)以在(zai)(zai)(zai)水中(zhong)自組裝，形(xing)成球形(xing)納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)(li)并保持陽離子(zi)表面。P-G3-Chol（5）納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)(li)顯(xian)示出與(yu)未修飾的(de)(de)(de)P-G3相同的(de)(de)(de)脂(zhi)(zhi)肪(fang)(fang)細胞內(nei)吞攝取模(mo)式，并可(ke)類(lei)似地促進(jin)脂(zhi)(zhi)肪(fang)(fang)生成。更重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)是，納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)(li)顯(xian)示出與(yu)P-G3類(lei)似或略高的(de)(de)(de)內(nei)臟(zang)(zang)脂(zhi)(zhi)肪(fang)(fang)庫分布(bu)，但其(qi)在(zai)(zai)(zai)肝臟(zang)(zang)、腎臟(zang)(zang)和肺(fei)部的(de)(de)(de)分布(bu)明顯(xian)更低(di)(di)。而在(zai)(zai)(zai)體內(nei)實驗中(zhong)，納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)(li)治(zhi)療的(de)(de)(de)小鼠顯(xian)示出更好(hao)的(de)(de)(de)葡萄(tao)糖耐受(shou)性。同樣，納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)(li)處理的(de)(de)(de)eWAT中(zhong)mTOR信號通路受(shou)到(dao)了顯(xian)著的(de)(de)(de)抑(yi)制(zhi)。總(zong)之(zhi)，P-G3-Chol（5）納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)(li)在(zai)(zai)(zai)治(zhi)療飲(yin)食誘導肥胖小鼠模(mo)型的(de)(de)(de)內(nei)臟(zang)(zang)肥胖方面顯(xian)示出了巨(ju)大的(de)(de)(de)治(zhi)療潛力（圖3）。
【結論】
作者最后總結到，陽(yang)(yang)離子(zi)電荷與聚陽(yang)(yang)離子(zi)的(de)功效有(you)關(guan)，但同(tong)時(shi)也會產生(sheng)相應的(de)毒性(xing)(xing)。而本項研(yan)究顯示，通過膽固醇修飾P-G3可有(you)望(wang)(wang)找到療效和安全性(xing)(xing)之(zhi)(zhi)間的(de)最佳平衡點。此外(wai)，利用聚陽(yang)(yang)離子(zi)的(de)載體容量和內臟(zang)脂(zhi)肪特異性(xing)(xing)靶(ba)向特性(xing)(xing)，有(you)望(wang)(wang)將脂(zhi)肪操(cao)縱劑封裝到P-G3納(na)米(mi)材(cai)料中以將其特異性(xing)(xing)地輸送到內臟(zang)脂(zhi)肪中以獲(huo)得額外(wai)的(de)抗肥(fei)胖益處，同(tong)時(shi)還降低(di)脫(tuo)靶(ba)效應。總之(zhi)(zhi)，該研(yan)究強調了一(yi)種(zhong)靶(ba)向內臟(zang)肥(fei)胖的(de)策略(lve)，并探索了陽(yang)(yang)離子(zi)納(na)米(mi)材(cai)料在代謝性(xing)(xing)疾病(bing)的(de)治療應用。
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